Uno de los acuerdos del Concilio de Trento ordenaba la celebración de sínodos provinciales cada tres años, donde se discutirían los modos y fórmulas para aplicar las tesis conciliares a la vida civil. 

En 1566 Felipe II aplaudía la propuesta  de los eclesiásticos integrantes  del sínodo de Toledo de reorganizar y agrupar  los hospitales de Madrid  para gestionarlos de manera más eficiente.

 Pero había que sortear algunas dificultades  habida cuenta  de que, en su mayoría, eran lugares píos fundados y dotados por diversas personas, con cargos e instituciones particulares y diferentes..;  y alterar la voluntad postrimera de los difuntos requería permiso de la máxima autoridad apostólica que, como no podía ser de otra manera, se tomaría  un tiempo para deliberar.

  En 1580, por fín,  se emprendía  la conveniente reagrupación de sanatorios. El hospital de San Lázaro donde se curaban los leprosos, el del Campo del Rey con capacidad para doce mujeres, el de San Ginés de los Caballeros que atendía a  los peregrinos que iban a la Virgen de Atocha, el de Nuestra Señora de la Paz donde eran alojados los enfermos terminales y el de la Convalecencia que, como su propio nombre indica, acogía convalecientes de diversas dolencias curables,  todos ellos y alguno más se redujeron al Hospital General y al de Anton Martín, aplicando a estos dos la renta de todos. 

El hermano Bernardino de Obregón había fundado en el hospital de la Corte, en 1566, la  Congregación de los Siervos de los Pobres, dedicados a servir a los enfermos y acudir a su cura y regalo. Este varón, con limosna de la villa y particulares que fueron dotando camas, sembró el gérmen de lo que iba a ser el Hospital General de Madrid comprando casas aledañas para ampliar el recinto inicial situado en la actual Plaza de las Cortes, en el lugar donde hoy  se ubica el hotel Villa Real.

Cerca de allí,  en las vistillas de San Francisco, se empezó a fabricar una ermita  al glorioso   San Roque, quien, junto con Santa Ana, había sido elegido como protector de la villa y corte durante la epidemia de peste del año 1597.

En los años finales del siglo XVI fallecía el Cardenal Quiroga, Arzobispo de Toledo, legando la tercera parte de su extenso  patrimonio a fundaciones piadosas.  Era mucho dinero y se destinó a la construcción  de un albergue de pobres, donde se acogían mendigos de toda condición. Esta institución y el Hospital General   se gestionaban  siguiendo las directrices del Dr. Herrera, destacado miembro del Protomedicato, que tutelaba, con buen criterio,  la separación de la sanidad y la caridad.

Así las cosas,  cuando todo iba funcionando según lo previsto, el todopoderoso Duque de Lerma, decidió construir una casa y huerta para recreación en la misma zona. Y como, por lo visto, no le gustaba nada la vecindad del hospital, hubo que buscar un nuevo emplazamiento. Dadas las circunstancias, se pensó iniciar la construcción del nuevo edificio  fuera del casco urbano, en un solar que permitiera  una edificación  de grandes dimensiones. Así pues, el nuevo Hospital General se situaría en Atocha al igual que la ermita de San Roque.

Las monjas de Santa Catalina, que gozaban de toda su simpatía,  pasarían a ser las nuevas vecinas del Duque de Lerma, ocupando las antiguas instalaciones del hospital.