Quiso el destino que la  joven María de Aragón, cuarta hija de los RRCC,  estuviera llamada a ser  la  segunda esposa de su cuñado, el rey Manuel I de Portugal,  al haber enviudado éste  de Isabel, hermana mayor de María.

Preguntados los teólogos acerca de un posible impedimento para esta unión, aseveraron que siguiendo los dictados de  Nicolás de Lira, exponiendo la Sagrada Escritura, determina ser lícita.......  Se acordó entonces su celebración  en Sevilla en octubre del año 1500.

A primeros de diciembre de diciembre de 1503 estando en Medina del Campo,  la reina Isabel escribía a Elvira de Mendoza, camarera de María:......He sabido que a la dicha reina, mi hija, le ha venido algún frío con calentura que le ha enfermado los pechos, de que.......he recibido mucha congoja....La reina católica rogaba a la camarera que me hagáis saber .....qué fue aquello y cómo se ha sentido después y qué tal queda.... Expresaba también su deseo de escribirle de mi mano sino por estar romadizada (acatarrada) y por no darle trabajo en me responder.....

El 24 de octubre la reina consorte de Portugal había alumbrado a su hija Isabel, que más tarde sería  reina de España por su matrimonio con Carlos I. Podemos suponer a la luz de los documentos que durante el postparto su salud se resintió. En aquél entonces la lactancia de los recién nacidos de la realeza corría a cargo de las nodrizas; no era labor propia de una reina amamantar a sus hijos. Es probable que la enfermedad  de María tuviera  algo  que ver con ello. 

Isabel de Castilla, enormemente preocupada, consultó con su físico, el doctor Soto, y siguiendo su consejo se dirigió a fray Luis, monje en el monasterio de Guadalupe además de cirujano: ......Padre......veréis cómo la reina de Portugal, mi hija, está mal dispuesta de mal de las tetas......Porque tengo confianza de vos.....y trabajaréis en ello como es razón, acordé que vais allá. Escribo al general de vuestra Orden para que os dé licencia para ello y en lo que os la otorgara, sin dilación,.......yo os ruego que en recibiendo ésta os dispongáis a ir allá...lo más presto que podáis...(20 de diciembre de 1503).

En esa misma fecha,  Isabel escribía a su hija: ....Aunque yo creo que allá no habrá falta de cirujanos para vos...., acá es tenido por buen cirujano fray Luis Lenador?.....,quien se dirigía  a Portugal  con expresas órdenes reales de practicar ...lo que más cumpla a vuestra salud.